Projekt


Mitochondriale miRNAs (mitomiRs): Plausible Hauptakteure bei Subfertilität infolge von metabolischem Stress bei Hochleistungskühen

Kontakt: Vijaya Simha Baddela, PhD

Laufzeit: 2020-2023

Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG BA 6909/1-1

Zusammenfassung:
Bekanntermaßen kann eine nachgeburtlich auftretende negative Energiebilanz (NEB) bei Milchkühen zu einem gestörten ovariellen Zyklus und Anöstrus führen. Erhöhte NEFA (non-esterified fatty acids) Konzentrationen in Serum und Follikelflüssigkeit sind gut charakterisierte Konsequenzen einer NEB. Es wurde gezeigt, dass NEFAs Funktion und Vitalität von Granulosazellen (GZ) beeinträchtigen. Diese spielen eine Schlüsselrolle bei der Östradiolproduktion im weiblichen Reproduktionssystem. Die molekularen Mechanismen dieser NEB induzierten Funktionsstörung von GZ sind jedoch noch bei keiner betroffenen Tierart ausreichend gut verstanden. Mitochondrien, die Zentren der Fettsäureoxidation zeigen in GZ eine veränderte Funktion unter NEB Bedingungen. Zellbiologische Studien haben gezeigt, dass mitochondriale microRNAs, sog. mitomiRs, die Genexpression regulieren und dadurch Zellgesundheit und –funktion unter verschiedenen physiologischen Bedingungen modulieren. In diesem Zusammenhang konnten wir in vorläufigen Versuchen mit Granulosa-Luteinzellen ebenfalls zeigen, dass mitomiRs zelluläre Schlüsselfunktionen, wie oxidative Phosphorylierung und Steroidogenese mitbestimmen. Wir glauben deshalb, dass erhöhte NEFA Konzentrationen die mitomiR Profile verändern und dadurch die mitochondriale Homöostase stören. Die betreffenden mitomiRs könnten die Genexpression in den Mitochondrien der GZ verändern und dadurch Funktionsstörungen induzieren. Die Hypothese dieses Projektes lautet deshalb: „Metabolischer Stress verändert die mitomiR Pofile in GZ und damit deren mitochondriale Genexpression, was wiederum eine Schlüsselrolle bei deren Funktionsstörungen und Apoptose spielt“. Wir planen die mitomiR Profile von GZ in vivo und in vitro unter normalen Bedingungen und unter metabolischem Stress zu erfassen. Die Funktion regulierter mitomiRs soll mit geeigneten molekularen Methoden charakterisiert werden, um deren Rolle zu definieren. Außerdem werden wir untersuchen, ob die durch NEFAs induzierten Funktionsstörungen durch exogen verabreichte mitomiRs („mimics and sponges“) aufgehoben werden können. Das Aufzeigen dieser neuen Rolle von mitomiRs würde eine neue Dimension in unserem Verständnis der Ovarfunktion unter pathophysiologischen Bedingungen eröffnen. Außerdem könnten die zu erarbeitenden Daten den Weg für zukünftige Studien zur Rolle von mitomiRs in GZ ebnen.