Projekt


Molecular factors of female high-fertility - a study of two outbreed mouse lines selected for increased reproductive performance

Kontakt: Dr. Marten Michaelis

Laufzeit: 2018-2021

Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG MI 2098/3-1

Zusammenfassung:
Faktoren für hohe Fruchtbarkeit sind derzeit unzureichend beschrieben. Bisherige Ansätze mittels transgener Tiere zeigte in der überwiegenden Zahl eine verringerte Fruchtbarkeit bzw. eine Infertilität der Tiere. Derzeit sind nur eine sehr geringe Anzahl an Genotypen mit erhöhter Fruchtbarkeit (0,2%) bzw. Wurfgröße (1%) annotiert. Mit diesem Projekt soll ein alternativer Ansatz verfolgt werden, um relevante phänotypische als auch molekulare Faktoren zu beschreiben, welche zu einer erhöhten Fruchtbarkeit beitragen. Es sollen zwei Langzeitzuchtlinien (FL1, FL2) untersucht werden, welche auf hohe Fruchtbarkeit selektiert wurden. In diesen hat sich jeweils nach über 180 Generationen die Anzahl an Nachkommen pro Wurf als auch das Geburtsgewicht des Wurfes im Vergleich zur Kontrolllinie (Ctrl) annähernd verdoppelt. Voranstehende Studien zeigten, beide Fruchtbarkeitslinien weisen eine erhöhte Anzahl an ovulierten Oozyten auf, was das Ovar in den Mittelpunkt der Untersuchungen rückt. Es sollen zwei Hypothesen geprüft werden: Die erhöhte Fruchtbarkeit ist gekoppelt mit: (i) einem vergrößerten Follikelpool bzw. (ii) einer erhöhten Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden (HHG)-Achse. Histologische Untersuchungen ovarieller Entwicklungsstadien welche den Follikelpool bestimmen als auch endokrinologische Untersuchungen einer Hyperaktivierung der HHG-Achse sollen die jeweilige Hypothese prüfen. Parallel zu der Phänotypisierung soll ein holistischer Ansatz verfolgt werden. Das Ovar, als Bildungsort für die Oozyten, soll mittels Microarray und qPCR Validierung auf differente Biosignaturen untersucht werden. Dieses Netzwerk der Hyperfertilität wird mit bereits vorliegenden QTL-Daten verglichen. Die Maturation und Entwicklungskompetenz von Oozyten ist maßgeblich abhängig von der Glucose-6-phosphate dehydrogenase- (G6PDH) Aktivität. In Voruntersuchungen konnte eine signifikante Verringerung dieser G6PDH-Aktivität in Oozyten, isoliert aus antralen Follikeln, beider Fruchtbarkeitslinien im Vergleich zur Kontrolle nachgewiesen werden. Inwieweit diese Unterschiede Einfluss auf die gesteigerte Fertilität haben, soll in IVF-Studien geprüft werden. Parallel zu den funktionellen Studien soll eine Proteomanalyse von Oozyten aller drei Mauslinien in Abhängigkeit ihrer G6PDH-Aktivität erfolgen. Durch die parallel Charakterisierung dieser beiden Mauslinien erwarten wir Einblicke in die Molekularbiologie der erhöhten Fruchtbarkeit als auch deren Diversität und beschreiben physiologische Veränderungen einer gesteigerten Wurfleistung. Zudem bietet der Ansatz - vom Phänotyp zum Genotyp - die Möglichkeit, bisher unbekannte Gene und Biosignaturen einer erhöhten Fruchtbarkeit zu beschreiben. Wir vermuten, dass Gene und Signalwege der erhöhten Fruchtbarkeit auch von Relevanz für den Phänotyp verminderte Fruchtbarkeit sind. Somit betrachten wir diese Skizze als Basis für zukünftige Untersuchungen mittels transgener Intervention und vergleichender Studien zu anderen Spezies.